虚拟细胞：药物研发数字化革命的四条技术路线

构建虚拟细胞（能够模拟细胞行为、预测治疗结局的计算模型）的竞赛正日趋白热化，生物技术企业、学术机构与聚焦制药领域的AI公司纷纷踏上截然不同的技术路线。尽管各方都怀揣着通过预测生物学变革药物研发的宏大目标，但不同的技术路径，也折射出行业对最优发展方向的根本性分歧。

虚拟细胞的应用前景极具吸引力：这种人类细胞的数字孪生体，能够让研究人员在动手移液操作前就完成计算机模拟实验，从而大幅缩短新药上市的周期、降低研发成本，惠及患者。但正如四家头部机构的实践所印证的，要实现这一目标，必须在数据来源、模型架构，以及基础研究与即时临床价值的平衡之间做出关键抉择。

Xaira AI赋能研发高级副总裁Ci Chu对《In Vivo》表示：“现有数据集本质上大多是观察性的。这些数据大多来自健康人类供体样本的分析，几乎不包含疾病相关背景，扰动相关的背景信息更是近乎空白。”

在Ci Chu看来，核心问题在于，仅靠观察性数据训练的模型，无论数据规模多大，都无法可靠预测生物系统受到人为干预后的变化。“模型根本无法理解因果关系，因为它从未接触过相关数据。”他表示。

Xaira的解决方案是实现扰动测序技术（Perturb-seq）的产业化落地，这项技术由基因泰克的Aviv Regev首创，将高通量CRISPR筛选与单细胞RNA测序相结合。但该公司并非简单扩大现有学术实验方案的规模，而是从机器学习的应用需求出发，对技术进行了根本性的重构。

其核心创新是Xaira命名的“FiCS扰动测序技术”，该技术会在实验早期对细胞进行化学固定，以消除困扰传统方法的技术应激信号。Ci Chu指出，在基因组级别的实验中，需要在10-12小时内处理数亿个细胞，“如果不进行固定，到实验结束时，绝大多数细胞都会处于严重应激状态甚至濒临死亡，最终的实验结果也会存在严重的混杂因素干扰。”

近期，该公司发布了迄今为止规模最大的公开扰动测序数据集，作为技术概念验证，向非营利机构免费开放。但公司总裁兼首席运营官Jeff Jonker表示，真正的价值在于公司目前正在生成的、与疾病相关细胞类型的专属数据，包括诱导多能干细胞（iPSC）分化来源的细胞，最终还将覆盖体内系统。

Xaira总裁兼首席运营官Jeff Jonker表示：“这种研究模式最终会成为一种高成本效益的研究方式，还是一种高质量的研究方式……最终或许两者兼具。”

这些数据为Xaira构想的、数据生成团队与AI团队之间的强效反馈闭环提供了动力，其AI团队由原多伦多大学矢量研究所的Bo Wang领导。“内部自建数据生成团队，同时实现实验室与模型构建的深度融合，将形成一个极具价值的主动学习闭环。”Ci Chu表示。

对于生物制药行业而言，这项技术的应用价值十分明确。Xaira的模型能够在投入资源开展湿实验室验证前，完成靶点发现的虚拟筛选、相关细胞类型的毒性预测，以及更深入地理解药物作用机制。公司预计，这些能力将让研究人员仅需在实验室中验证高置信度的假设，从而“极大加快研发进程”。

对于这项技术能否改变研发的成本结构，Jeff Jonker持谨慎乐观的态度。“无论它最终会成为高成本效益的研究方式，还是高质量的研究方式，最终或许两者都能实现。”他表示，“但目前，我们最关注的还是后者：获得关于靶点或生物学的全新洞见，以现有标准治疗无法实现的方式，真正打开疾病治疗的新局面。”

CZI科学AI部门高级总监Theofanis Karaletsos解释道：“我们相信，构建生物学模型是唯一具备可扩展性的路径，未来，我们能够让这些模型在不同时间尺度上达到足够高的精度，从而对人类健康产生颠覆性影响。”

CZI的策略刻意兼顾了自然变异与实验扰动两大方向。例如，该机构的TranscriptFormer模型，是基于细胞图谱中的自然变异（而非实验室诱导的扰动）训练而成，能够通过学习活细胞的特征，评估模型对细胞所有可达状态的覆盖能力。Karaletsos表示，除了研究“可能触及非自然状态、与疾病治疗等场景更相关的实验变异”，细胞研究的进程也必须纳入自然变异的维度。

这一理念上的差异，也反映出CZI作为非营利机构的独特定位：它拥有充足的资源与使命，去投入建设学术界与产业界都无法长期支撑的底层基础设施。“现代科学事业已经发展到了相当大的规模和专业度，很难通过学术研究的经费体系支撑。”Karaletsos指出。与此同时，商业机构的核心关注点是药物研发，而非搭建长期底层平台。

CZI采用了明确的模块化研发思路。聚焦转录组学、成像技术或特定生物学图谱的单个模型，都将成为“未来宏大蓝图中的一块块拼图”。该机构已经发布了多个此类基础模块：纳入基因协同作用明确假设的GREmLN模型、将生物学洞见与自然语言交互相结合的推理模型rBio，以及多款聚焦扰动的模型。

该机构还在搭建其命名的虚拟细胞平台——这是一个工程化中枢，能够托管、比对CZI与其他机构开发的模型，并向科研界开放使用。

Karaletsos表示：“我们相信，这项技术与开放科学的结合，将给生物学领域带来颠覆性变革。通过构建更强大的生物学模型，我们有望实现这样的目标：不再局限于被动发现，而是主动推动研究进程，设计出我们期望实现的治疗效果。”

CZI的研发路线，带着鲜明的公益科学属性。在与生物制药企业的合作中，CZI的定位是提供能够加速研发进程的工具与平台，而非直接参与药物开发的市场竞争。“我们会与技术专家共同完成科研发现、搭建这些平台，我们自己也会使用它们，但我们更希望让所有从业者都能用上这些工具。”Karaletsos解释道。该机构尤其希望在未来2-3年内，证明其模型具备“可在前瞻性研究中得到验证的预测价值”。

在长期愿景方面，CZI希望推动生物学向“工程化原则”迈进，让研究人员能够设计治疗结局，而非仅通过大规模筛选被动发现。“通过构建更强大的生物学模型，我们有望实现这样的目标：不再局限于被动发现，而是主动推动研究进程，设计出我们期望实现的治疗效果。”Karaletsos表示。

在Recursion旗下Valence Labs总裁Daniel Cohen看来，虚拟细胞的愿景并非全新概念——它从创立之初，就已融入Recursion的核心理念。“湿实验室与干实验室的整合闭环、能够捕捉生物学复杂特性的计算模型、基于计算模型的结果开展真实世界实验、再根据实验结果更新计算模型，”他解释道，“这从根本上就是Recursion的核心愿景。”

Recursion技术路线的核心差异化优势，在于公司对自动化实验室基础设施的巨额投入，用于实现高通量数据生成，同时搭配专属的表型组学能力——将转录组学与细胞形态学、成像技术，以及自动化ADMET（吸收、分布、代谢、排泄与毒性）分析相结合。

公司的核心理念，围绕Daniel Cohen提出的“预测-解释-发现”框架展开。许多虚拟细胞研发项目仅聚焦预测能力，但这远远不够。“要发现全新的生物学机制，仅靠预测细胞对扰动的响应是远远不够的。”Daniel Cohen提出，“我们还需要以机理性的方式，解释出现该结果的原因。”

这种对机理性理解的重视，推动Recursion将自下而上的研究方法（例如与麻省理工学院Regina Barzilay合作开发的Boltz-2蛋白质结构预测模型）与自上而下的表型筛选深度整合。其最终目标，是将驱动细胞变化的生物分子相互作用，与公司检测到的宏观表型关联起来。

Daniel Cohen表示：“要发现全新的生物学机制，仅靠预测细胞对扰动的响应是远远不够的。我们还需要以机理性的方式，解释出现该结果的原因。”

Recursion的数据生成覆盖多种细胞类型与扰动方式，从基因敲除到小分子药物处理均有涉及。公司已公开发布了部分数据集与模型，包括结合基因组级CRISPR基因敲除与多浓度小分子筛选的RxRx3数据集，以及专为分析解读生物学数据（尤其是药物研发场景）设计的Phenom系列基础模型，同时将具备战略意义的核心数据集设为专属所有，以维持其药物研发项目的竞争优势。

这套闭环实验室体系被用于模型验证。Recursion并非仅依赖计算基准测试，而是通过实验验证模型的预测结果，Daniel Cohen将其描述为主动学习范式。“我们只会在对模型预测结果置信度最低的时候开展实验，因为通过这个实验，我们能给模型带来最大的学习提升。”他指出。

对于生物制药研发的成本结构，Daniel Cohen认为，虚拟细胞能够实现更高效的资源配置。“理想情况下，我们的计算模型能够给我们足够的置信度，让我们基于这些预测结果，决定是否开展相关实验。”他表示。

尽管他承认，可靠的患者级模拟仍有很长的路要走（需要逐步实现从细胞层级到器官层级，再到人体整体的规模升级），但他相信，细胞层级的模型已经能够“成为一项极具价值的工具，帮助我们以最高效的方式调配实验资源”。

谈及目前大量机构都在开展虚拟细胞研究，Daniel Cohen表示，他认为这些研究是互补而非竞争关系。“看到有这么多同行在这个领域投入时间、精力与资源，我觉得是一件非常好的事。”

Noetik AI研发副总裁Daniel Bear表示：“我们下的核心赌注是，如果我们所有的机器学习都基于患者数据开展，我们就能最大程度地理解患者层面的生物学机制——也就是能够帮助我们找到更优疗法的、具备临床转化价值的生物学机制。”

这种自上而下的研发策略，源于对模型系统临床转化能力的根本性质疑。Noetik并不寄希望于细胞培养或小鼠实验的洞见能够转化到患者身上，而是专门聚焦肿瘤领域，所有训练数据均来自真实的肿瘤活检与手术切除样本，完整保留了组织的空间背景。“我们认为，模型训练所用的数据越贴近真实患者体内的生物学过程，模型就越能准确预测患者对特定药物的应答情况。”Daniel Bear表示。

该公司的数据生成正以惊人的规模推进，截至本文发布时，其已积累了约3000名癌症患者的样本，并计划在未来一年内，覆盖所有癌症适应症、累计样本量达到数万名患者。Noetik会从每位患者的样本中生成约1TB的数据，整合了组织学、空间基因表达与多重蛋白染色信息。其中约80%的数据，来自无临床结局数据的患者。

Noetik的核心赌注是，基于这些无标注数据训练的自监督基础模型，能够学习到“疾病背后的基础生物学机制”，例如解析肿瘤与免疫系统的相互作用方式。掌握这些洞见后，当公司获取规模小得多、但带有临床结局数据的临床试验数据集时，模型能够立即识别出区分药物应答者与非应答者的相关生物学特征，从而提升治疗的个性化水平。

这一策略的效果已初步显现。Daniel Bear表示，该方法已经获得了潜在合作方的关注，包括近期宣布与Agenus Inc达成的合作：为这家生物技术公司的结直肠癌联合疗法药物botensilimab与balstilimab开发预测性生物标志物，这两款药物已完成2期临床试验。

“如果我们基于模型的预测结果筛选患者，开展新的临床试验，我们预计将看到比原试验高得多的药物应答率。”Daniel Bear表示。

除了临床预测之外，Noetik还开发了一套名为PerturbMap的精密小鼠模型系统，该系统利用CRISPR技术敲除肿瘤中的数百个单基因，每个基因都带有条形码标记，从而能够并行研究多种基因扰动的效果。“我们可以用基于人类数据训练的模型，让它模拟敲除X基因后会发生的变化，再对照小鼠实验数据，看看在小鼠肿瘤中敲除X基因后，是否出现了相同的效应。”Daniel Bear解释道。

公司近期的商业化核心，完全聚焦于临床试验中的患者分层，目标是入组更大概率产生药物应答的患者。许多临床试验，尤其是肿瘤免疫领域的试验，仅在10%-20%的患者中显示出显著应答。“我们相信，通过我们的模型筛选患者，能够将应答率提升至50%，并大幅提高药物最终获批的概率。”

长期来看，Noetik希望利用其模型，在存在未满足临床需求的特定患者群体中，实现全新靶点的发现。

尽管起点各不相同，但四家机构都面临着共同的挑战。数据质量始终是重中之重。正如Daniel Cohen所言，数据规模、数据质量与实验设计三者缺一不可，单独任何一项都无法支撑技术落地。行业的基准测试标准仍处于萌芽阶段，各家机构都在开发自己的验证方法，同时也意识到行业通用标准的必要性。

临床转化的挑战同样迫在眉睫，尽管各家机构采取了不同的应对方式。Xaira正从细胞系，逐步向更复杂的原代细胞与体内系统推进；CZI正在基于自然变异与实验扰动的双重数据构建模型；Recursion在其闭环实验室体系中，整合了多种细胞类型与扰动方式；而Noetik则押注以患者数据为起点，彻底规避转化难题。

各方对技术落地的时间预期差异极大。Xaira的Ci Chu认为，只要能构建出足够强大的模型，细胞层级的应用有很多“唾手可得的成果”。CZI的Karaletsos预计，1-3年内就能开发出可通过前瞻性研究验证的模型。Recursion的Cohen表示，他“已经学会了不要低估机器学习的发展速度”，但同时也“非常清楚生物学的复杂性”。而Noetik的Bear则预计，“很快”就能实现指导在研临床试验患者入组的预测。

可以明确的是，虚拟细胞正从概念走向现实，多家资金雄厚的机构正沿着不同的技术路线全力推进。对于生物制药行业而言，这既带来了机遇，也带来了挑战。机遇在于，它有望在靶点发现、患者分层、药物作用机制理解方面带来颠覆性的提升；挑战则在于，需要判断哪些技术路线能够兑现承诺，以及如何将这些工具整合到现有的研发流程中。

这些领军人物的一个共识是，这是一项需要多方协作的事业。“产业界与学术界都无法独自完成这项工作。”CZI的Karaletsos指出。Xaira的Jonker强调，该领域需要全行业共同积累数据，而Cohen则更看重协作而非竞争。尽管这些机构正沿着各自差异化的路线前行，但它们都在为同一个共同目标贡献力量：让生物学变得更可预测、更可设计，最终更有能力为患者提供所需的药物。

虚拟细胞革命已然开启。如今的问题是，哪一条路径——或是哪些路径的结合——将率先抵达终点。