昕瑞再生·技术服务系列五：Cell painting细胞影像组筛选技术

Cell Painting的核心价值在于，它能够将复杂的细胞状态转化为可量化的高维表型数据，使研究人员不仅能够判断“化合物是否有效”，还能够进一步解析“化合物如何发挥作用”。目前，该技术已广泛应用于药物发现、作用机制解析、老药新用、安全性评价以及功能基因组学研究等多个方向。

1、无靶点药物发现：突破传统筛选限制，寻找First-in-class药物

传统药物发现通常依赖明确的分子靶点，但大量疾病相关蛋白仍存在“不可成药”问题。Cell Painting通过直接捕获药物处理后细胞整体表型变化，不需要预先设定作用靶点，即可从海量化合物中筛选具有潜在治疗价值的候选分子。2022年发表于ACS Chemical Biology的研究中，科研团队利用Cell Painting对19555个小分子开展无偏表型筛选，在食管腺癌模型中挖掘出铜离子载体类候选分子（如依司氯莫尔elesclomol），锁定肿瘤依赖铜离子死亡的全新敏感性通路，该靶点此前无成熟靶向药物，传统靶点筛选难以发现这类全新作用机制的化合物，为食管腺癌First-in-class药物开发提供全新方向^[2]。此外，Recursion Pharmaceuticals等公司也基于Cell Painting构建大规模细胞表型数据库，通过AI模型从数百万级图像数据中挖掘潜在药物候选物，推动表型驱动药物发现（Phenotypic Drug Discovery）的产业化发展。

2、作用机制解析：从“发现活性”到“理解机制”

在早期药物筛选过程中，大量化合物虽然表现出明显的生物活性，但其作用靶点和分子机制往往未知。Cell Painting可以将不同化合物诱导产生的细胞形态变化转化为“表型指纹”，并与已知机制药物进行相似性分析，从而推测未知化合物可能影响的生物通路。2023年发表于Digital Discovery的研究开发了基于深度学习的MOAProfiler模型，通过分析Cell Painting图像中的细胞形态特征，实现了不同作用机制化合物的分类和预测，证明细胞形态表型可以作为解析药物作用机制的重要信息来源^[3]。

3、老药新用：利用细胞表型寻找已上市药物的新用途

老药新用是提高研发效率的重要策略。相比全新药物开发，已上市药物通常已经具备较完善的安全性数据，如果能够发现新的治疗方向，可以显著降低研发成本和时间。Cell Painting为老药新用提供了一种新的思路：通过比较不同药物作用后产生的细胞形态特征，寻找具有相似表型模式的药物，从而推测潜在的新适应症。其中，Broad Institute建立的JUMP-Cell Painting项目和相关公共数据资源，收集了大量化合物、基因扰动以及疾病模型产生的细胞表型数据，为药物表型匹配和新适应症预测提供了重要基础。

4、早期毒性评价：通过细胞表型提前发现潜在风险

药物研发失败的重要原因之一是后期发现安全性问题。传统毒性评价通常依赖少数指标，例如细胞活力或单个蛋白表达变化，但药物毒性往往涉及多个细胞器和生物过程的综合改变。Cell Painting能够同时监测多个细胞结构变化，如线粒体形态异常、细胞核大小和形态改变、内质网应激以及细胞骨架重排等。通过建立毒性相关表型数据库，研究人员可以在药物研发早期识别潜在风险化合物。

5、CRISPR功能基因组学：解析“基因 - 表型 - 功能”关系

细胞形态是基因功能变化的重要表现形式。传统CRISPR筛选通常依赖细胞存活率、生长速度等少量终点指标，而结合Cell Painting后，可以更加全面地观察基因扰动对细胞状态的影响。通过CRISPR基因敲除或敲降结合Cell Painting成像，研究人员能够建立基因变化与细胞表型之间的关联，从而发现新的疾病相关基因、调控网络和潜在治疗靶点。Broad Institute的相关研究和JUMP-Cell Painting数据资源表明，大规模基因扰动产生的细胞形态数据，可以用于预测基因功能、解析细胞通路，并为功能基因组学研究提供新的表型读出方式^[1]。