如何在364种代谢物中快速筛选哪些影响T细胞？DRUG-seq结合AI给你答案

肠道里的代谢物有上千种。短链脂肪酸、吲哚衍生物、次级胆汁酸……名字都很具体，可要回答“某种代谢物究竟把T细胞推向了哪种状态”，多数研究还是一次挑几个来做，做完也难横向比较。

2026年10月，上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海血液学研究所在iScience期刊发表的题为A systematic transcriptomic atlas and predictive framework for metabolite-driven T cell state transitions的研究论文换了条路：把364种内源性和菌群来源代谢物一次性铺进384孔板，用人原代T细胞读出转录响应，压成一条从静息到高激活的连续谱；再让一个Transformer模型学会谱上的位移规律，给代谢物打分排序；最后挑出四个，去DSS结肠炎小鼠身上验证。图谱、模型、验证，被串成了一条线。

如果按常规RNA-seq来做，364种代谢物、每种两个重复、外加对照，光建库费用就足以让课题停在计划书上。DRUG-seq把细胞直接放在384孔板里裂解，用带条形码的引物逆转录，再把所有孔的cDNA混起来测序，单样本成本压到常规方法的零头，通量却上去了。

在这项研究中，从健康供者外周血分选T细胞，激活扩增后，用364种代谢物或DMSO进行处理，最终获得768个孔、2541个扰动响应基因的表达矩阵。

DRUG-seq实验设计示意图

DRUG-seq提供数据，下一步是让模型学会规律。作者搭了一个多任务Transformer，取名DPF（DRUG-seq-PerturbFormer）：输入了2541个扰动响应基因的表达谱，基因被切成token送进编码器；模型同时回归三个连续指标（T细胞激活评分、CytoTRACE2分化潜力、伪时间），并二分类判断样本是静息还是扰动。

真正让排序有意义的是打分方式。作者没有只看“离DMSO有多远”，而是把欧氏距离（幅度）和余弦距离（方向）加权组合成全局扰动分数。364种代谢物据此排序，148种进入高扰动层级。这个排序与差异基因总数高度相关（Spearman r = 0.76），但并不等同：差异基因数只说明“变了多少”，DPF还想知道“往哪个方向变”。

DRUG-seq-PerturbFormer（DPF）模型示意图

在排序靠前的代谢物里，作者挑了4个在DSS诱导的急性结肠炎模型进行验证，结果显示这4种代谢物在DSS结肠炎中具有可测量的保护作用，并与抑制髓系炎症、恢复T/B细胞相关和表观调控程序相关。

DSS结肠炎模型中的体内验证