DRUG-seq与iPSC协同创新：突破血管畸形困境！！！
DRUG-seq技术是一种高通量、低成本的转录组测序方法，广泛应用于多种研究场景，包括肿瘤研究、药物开发、疾病分析及细胞培养优化等。它不仅能够提高药物筛选的效率，还能为新药研发提供更全面的转录组信息，有望提升药物发现的成功率和效率。
近日北京大学王凯团队在《Cell Stem Cell》期刊上发表了一项突破性研究，成功利用诱导多能干细胞（iPSC）技术生成了人类静脉内皮细胞（iVEC），用于模拟血管畸形并进行药物筛选。通过结合深度学习和DRUG-seq技术，他们发现FDA批准的白血病药物博舒替尼（Bosutinib）能显著改善静脉畸形的病理表型。iPSC技术衍生的多种疾病模型，协同DRUG-seq技术在药物筛选维度的开创性应用，突破血管畸形难题壁垒、开辟崭新治疗路径。
研究亮点
01
iPSC技术构建iVECs疾病模型。
02
使用深度学习和高通量DRUG-seq方法，筛选出博舒替尼作为潜在治疗药物。
03
博舒替尼通过抑制细胞增殖和减弱内皮间质转化水平，有效缓解了突变导致的异常表型。
静脉畸形（Venous Malformation，简称VM）是最常见的血管畸形，患病率约为1%。VM主要表现为静脉扩张和不规则的平滑肌细胞覆盖，导致患者出现明显的不适、解剖变形和器官功能障碍。目前，常用的治疗方法包括硬化疗法和手术切除，但这些方法均为侵入性治疗，很少能够彻底治愈病变，且复发率较高。到目前为止，美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准任何药物用于治疗VM。
研究团队首先通过CRISPR-Cas9技术向iPSCs中引入TIE2-L914F杂合突变，成功诱导这些细胞分化为iVEC。这些突变型iVECs复现了VM的病理特征，包括F-actin紊乱、增殖能力与抗凋亡能力增强、成管腔能力减弱等。此外，研究者还使用Bulk RNA-seq技术支持了突变型VM中相应通路和基因表达水平的异常，并将突变型iVECs移植到小鼠肾包囊下，形成了畸形血管并产生显著的功能异常。
在药物筛选方面，研究团队采用了深度学习算法结合DRUG-seq技术，为药物研发注入强大动力。GSEA技术凭借其强大的数据分析能力，精准锁定35种蕴含潜在治疗价值的小分子化合物，初步勾勒出药物筛选的核心范围。随后，DRUG-seq技术全方位深度介入，为每一种小分子化合物绘制其在细胞内作用后引发的基因表达动态变化的精细图谱。通过UMAP降维分析技术对海量高维基因表达数据进行深度压缩与可视化处理，同时结合Pearson相关性分析精确量化药物处理后细胞转录组与野生型转录组的相似程度。以此为依据，精准筛选治疗白血病的药物Bosutinib。
iPSC衍生的血管畸形模型与DRUG-seq技术驱动的药物筛选极大地加速了新型治疗药物的研发进程。未来的研究可进一步探索DRUG-seq技术在其他疾病模型中的应用，并结合更多的生物信息学分析手段，深入理解药物的作用机制和潜在的脱靶效应。
为了更好的做批量化转录组的药物筛选适配以及将DRUG-seq技术适配到更多的应用场景，昕瑞再生自主研发了第二代技术：DRUG-seq2。
DRUG-seq2继承了DRUG-seq的高效性，并进一步优化了样本需求、无需RNA提取步骤、高通量与低成本等特点。DRUG-seq2仅需微升级别的样本，如单个类器官、少量血液或组织切片即可实现大规模测序，且无需RNA提取步骤，简化了实验操作流程。除了用于药物筛选、疾病分析及细胞培养优化等领域外，还特别适用于珍贵样本的批量化RNA-seq，如FFPE样本转录组测序。DRUG-seq2在DRUG-seq的基础上进行了多项改进，包括更低的样本需求、无需RNA提取、更高的灵活性和更低的成本，使其在药物筛选和疾病研究中具有更广泛的应用前景。
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南京昕瑞再生医药科技有限公司成立于2019年，依托于北京大学分子医学南京转化研究院的软硬件支持。公司核心团队成员来自北京大学、复旦大学、南京大学等知名高校，基于创始团队20余年在干细胞和再生医学领域以及小分子创新药开发领域的知识和经验，打造了世界领先的细胞表型药筛平台CREDIT (Cell Revitalization Drug Innovation Technology)。该平台整合了细胞疾病模型构建、细胞表型多组学定量评测、人工智能等前沿技术，为以细胞疾病表型逆转、衰老表型逆转为原理的新药开发以及基于干细胞分化或原代细胞培养的再生医疗新方法开发奠定了技术基础。公司自主知识产权的代表性技术Drug-seq2少量细胞高通量3’转录组测序技术、PHDs-seq高通量靶向转录组测序技术等已在早期药物发现、细胞毒性测试、培养液开发、靶点研究等领域展现威力，广泛应用于自研及科研服务项目。
